编者按：未分化甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）被认为是最具恶性特征的内分泌系统肿瘤，其患者的中位生存期仅为48个月。常规的治疗手段效果极为有限，许多患者因局部肿瘤扩散引起窒息或发生远处转移而丧生。因此，深入研究ATC细胞外基质信号异常活化的调控机制，对于通过破坏肿瘤细胞生存的“土壤”来实现抗肿瘤治疗目标显得尤为重要。近期，由浙江省人民医院、浙江省内分泌腺体疾病诊治研究重点实验室的葛明华教授团队于2022年10月在《Molecular Cancer》上发表了一项相关研究，建立了小鼠和斑马鱼肿瘤移植模型，探讨甲状腺未分化癌（ATC）的生长与转移机制。研究表明，CREB3L1通过激活细胞外基质（ECM）信号来维持ATC细胞的阳性癌症相关成纤维细胞（CAF）样特性，从而重塑肿瘤基质微环境并促进ATC生长与转移。

研究背景

甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，其发病率近年来逐渐上升。未分化甲状腺癌（ATC）虽然相对罕见，但其恶性程度极高，依据美国癌症联合委员会的肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分类，ATC患者通常被分为IV期，其中位生存时间仅有3-7个月。目前尚无有效疗法能够延长患者的总生存期。ATC具有快速生长和高度侵袭性，超过40%的患者会发生远处转移，常死于局部肿瘤扩展或转移引起的窒息。细胞外基质（ECM）是肿瘤微环境的重要组成部分，其生物学特性和机械变化深刻影响肿瘤的侵袭性、转移能力、免疫逃逸及耐药性。

研究成果

CREB3L1的高表达与ATC的恶性表型相关

为了解CREB3家族在甲状腺癌中的作用，研究团队分析了来自四个数据集的216个样本，结果显示，仅有CREB3L1在ATC组织中显著上调。此外，CREB3L1的表达与肿瘤分期呈正相关，高表达的患者面临更高的死亡风险。这一结果强调了CREB3L1作为精准预后指标的重要性。

CREB3L1对ECM信号转导的影响

鉴于ATC的增殖及迁移特性，研究者探讨了CREB3L1在维持ATC侵袭性表型中的作用。CREB3L1敲低显著抑制了ATC细胞的侵袭，而其过表达则促进了PTC细胞的侵袭。在体内实验中，斑马鱼异种移植模型的结果表明，CREB3L1敲低显著降低了ATC细胞的转移能力。此外，体内小鼠模型表明，缺乏CREB3L1的ATC细胞顯著减少了肿瘤体积。

CREB3L1在ECM信号转导活化中的关键角色

GSEA分析表明，CREB3L1的表达上调与ECM及胶原信号通路的激活显著相关。ATC组织展现了显著的ECM信号传导激活，而CREB3L1的表达又与这些信号活性紧密相关。这一结果提示CREB3L1在ATC的微环境重塑中扮演了重要角色，可能通过促进癌细胞与成纤维细胞的相互作用，影响肿瘤的生长与转移。

结论

本研究确认了CREB3家族成员CREB3L1作为驱动ATC侵袭性的关键调控因子。通过对多组学数据的分析，研究揭示了CREB3L1如何通过激活ECM信号及重塑肿瘤微环境来促进ATC的生长和转移。这一发现为ATC治疗提供了潜在的靶点，为今后的研究奠定了重要基石。作为生物医疗领域的先锋，尊龙凯时致力于推动更多创新研究，促进人类健康，期待进一步探索CREB3L1的潜在治疗价值。