围手术期神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorders, PND）是60岁以上手术患者常见的术后并发症，包括术后谵妄（POD）、延迟性神经认知恢复（dNCR）及术后神经认知障碍（PNCD），其发生率可高达10%-40%。PND会导致住院时间延长、护理成本增加和远期功能障碍等，但目前尚无FDA批准的有效预防或治疗方案。

以往研究指出，肠道菌群-脑轴可能通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，诱发中枢神经系统的炎症反应。近年来，补体系统中的C3/C3aR通路被认为与神经炎症密切相关，但其在老年PND中的确切作用依然不明确。此外，血小板因子4（PF4）被视为衰老相关的“逆龄因子”，其在调控神经炎症方面的潜力也亟待进一步探索。本研究团队采用普健生物（AtaGenix）定制的选择性C3抑制剂CR2-crry，以外源干预C3通路，系统评估其在术后神经保护中的作用，并结合重组PF4的补充实验，揭示补体与“逆龄因子”在PND中的交叉机制。

研究团队在一项随机双盲临床研究中，对40名≥60岁的患者进行干预，这些患者均接受了口腔癌根治术。实验组分别给予第一代β-内酰胺抗生素cefazolin（短效）或ceftriaxone（长效），并在术后随访6个月。结果显示，ceftriaxone组在术后30天及180天的PNCD发生率显著低于cefazolin组。同时，ceftriaxone显著抑制了术后血清C3升高，并维持了更高的血小板计数和PF4水平。相关分析显示C3水平与认知评分呈负相关，而PF4水平与认知评分呈正相关，提示ceftriaxone可能通过“抑制C3并维持PF4”共同降低老年患者术后神经认知障碍的风险，这为PND的干预提供了潜在的靶点。

在老年小鼠的PND模型中，研究发现术后神经炎症的发生时间与细胞级反应的协同关系：术后第1天，星形胶质细胞最先激活，补体C3表达显著上调；紧接着在第3天，小胶质细胞活化增强，其特征性受体C3aR表达达到峰值。免疫共染显示C3主要定位于GFAP+星形胶质细胞中，而C3aR集中于Iba1+小胶质细胞中，这表明两者通过C3/C3aR通路形成“胶质细胞级联激活”，共同驱动炎症反应。

在确认C3/C3aR通路在PND炎症中的关键作用后，研究团队进一步验证了靶向干预这一通路是否能逆转病理进程。他们使用选择性C3抑制剂CR2-crry，术前注射后，仅一天时间就观察到术后小鼠海马区的炎症标志——活化小胶质细胞（Iba1+）和星形胶质细胞（GFAP+）以及补体C3表达显著下降。此外，促炎因子IL-6和TNF-α水平也降低，表明CR2-crry能够有效中断术后炎症通路的启动，并且这种炎症抑制带来了认知行为测试中明显的功能改善，显示出显著的认知保护效果。

在揭示C3通路对炎症的主导作用后，研究者进一步关注其下游的关键分子——血小板因子4（PF4）。结果显示，术后老年小鼠血小板水平显著下降，而在C3基因敲除小鼠（C3⁻/⁻）中，这一下降被明显缓解，提示PF4受C3通路调控，成为C3介导神经损伤的关键环节之一。

为了验证PF4是否具备“反击”炎症的能力，研究团队为老年小鼠补充了重组PF4（rPF4），结果显示PF4处理组在各项认知行为测试中均有显著改善，认知功能得到全面恢复，同时神经元的树突结构和突触棘密度也显著修复，炎症因子IL-6和TNF-α降低，胶质细胞激活得到抑制。

综上所述，本研究首次系统阐明补体C3/C3aR通路不仅促进了神经炎症和胶质细胞活化，还通过影响血小板功能和PF4分泌加剧了认知功能损伤。作为一个能够穿越血脑屏障的因子，PF4的术后补充可有效阻断相关的病理级联。同时，在前期研究中，CR2-crry作为选择性C3抑制剂，通过静脉注射显著抑制了补体激活、胶质细胞活化及促炎因子表达，最终保护了神经形态和认知功能，显示出其围术期神经保护的临床转化潜力。这为未来围术期干预PND提供了精确的分子靶点。

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