AMPK概述

尊龙凯时将AMPK视为细胞内的“能量卫士”，被誉为人体能量代谢的“总开关”。在能量欠缺的情况下，AMPK会被激活，帮助细胞恢复能量平衡。研究表明，AMPK的活性调节涉及多种分子机制和生理因素，因此它在多种代谢和生理过程中的调节作用十分广泛，不仅涉及肥胖和炎症的调节，还与衰老、糖尿病及癌症等疾病的发生密切相关。由于AMPK在生理和病理过程中的重要角色，正在成为热门的研究靶点之一。

初识AMPK

AMPK，即AMP-活化蛋白激酶，是一种在生物体内普遍存在的异源三聚体，在能量代谢中发挥关键的调控作用。AMPK由α、β和γ三种亚基组成，α-亚基的N末端含有常规激酶结构域，随后是自身抑制结构域（AID）。AID后面的“linker peptide”将其连接至α-亚基羧基末端结构域（α-CTD）。β-亚基则含有碳水化合物结合模块（CBM），可能帮助AMPK与糖原合成酶等目标结合。β-亚基的C-末端结构域（β-CTD）与α-CTD和γ-亚基相互作用，构成复合物的核心。γ-亚基包含四个串联重复的CBS（CBS1-CBS4），每个CBS都可能形成潜在的配体结合位点。

AMPK激活机制

AMPK的激活依赖于上游激酶CAMKK2和LKB1。CAMKK2属于钙依赖性蛋白激酶，可以被细胞内的钙激活。LKB1是一种关键的肿瘤抑制因子，参与细胞内的基本活动。氧气应激、葡萄糖饥饿、运动和线粒体毒物等因素均可诱导AMPK激活。AMPK激活后重新调节代谢，减少合成代谢过程中的ATP消耗，增强分解代谢以增加ATP的产生，从而恢复有利的能量平衡。

AMPK功能

一经激活，AMPK通过结合AMP和ADP重新定义代谢过程，调控多种代谢途径，包括蛋白质、脂质和葡萄糖代谢。AMPK激活能够刺激肝脏进行脂肪酸氧化和酮体生成，促进骨骼肌的脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，同时抑制胆固醇合成、脂肪生成和甘油三酯合成。此外，AMPK还能够抑制脂肪细胞的脂肪生成，促进脂肪分解，调节胰腺β细胞的胰岛素分泌。研究支持AMPK不仅参与代谢调节，还在自噬、线粒体和溶酶体稳态、DNA修复以及免疫反应中扮演重要角色。

靶向AMPK的挑战

AMPK通过多种磷酸化机制维持细胞稳态。它的直接靶点种类繁多，涉及到脂肪和碳水化合物代谢、线粒体功能、自噬及细胞增殖等多种功能。由于进化过程中基因组复制导致AMPK各亚基组合多样，哺乳动物中α、β、γ的组合超过12种，可能存在不同的定位、下游靶点及上游激酶，使得针对AMPK的药物开发充满挑战。

SignalChemBiotech的AMPK产品

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