近年来，血脑屏障（Blood–Brain Barrier，BBB）的健康状况引起了神经科学和临床医学界的广泛关注。作为大脑防御外界有害分子和病原体的重要“防线”，BBB的微小损伤可能引发大脑内稳态的失衡，进而诱发神经退行性疾病或加速大脑老化。斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授（2022年诺贝尔化学奖得主）与Tony Wyss-Coray教授的研究团队在Nature期刊上发表的新文章，将研究焦点放在了BBB内皮细胞的“外衣”——糖萼（glycocalyx）的异常变化，揭示了其在衰老与神经退行性疾病中的关键作用。

糖萼是一种覆盖在血管内皮细胞表面的网状结构，富含蛋白多糖、糖蛋白和糖脂等大分子。它不仅能够物理隔离大分子物质进入脑组织，还在细胞信号转导、黏附和形态稳定等方面扮演着重要角色。糖萼的主要成分包括肝素硫酸、软骨素硫酸等蛋白多糖，以及透明质酸等多种糖分子，功能包括维持血管通透性、调节内皮细胞之间的紧密连接，防止血液中有害因子渗透入大脑。研究表明，随着年龄的增长以及在阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经退行性疾病中，糖萼的分子组成会显著改变，这些变化可能直接损害BBB的屏障功能，加速脑内的炎症或神经毒性过程。

研究方法及发现

该论文对衰老及神经退行性疾病的血管内皮细胞进行了多层次研究，主要探讨以下几个方面：

1. 形态学观察

通过透射电镜（TEM）和特定金属染色，可以直观地观察到年轻小鼠与衰老小鼠脑血管内皮表面糖萼层的厚度和覆盖率。结果显示，年老及患病小鼠的糖萼层明显变薄或覆盖不足，表明在衰老过程中，糖萼的结构发生了显著失调。

2. 基因组学与蛋白组学

对年轻和衰老小鼠脑血管内皮细胞进行转录组测序（RNA-seq）后，发现与糖萼合成及修饰相关的基因在衰老和神经退行性疾病状态下普遍表现出异常表达，尤其是黏蛋白型O-聚糖修饰途径显著下调。通过质谱分析，确认了多种黏蛋白结构域糖蛋白在内皮表面的含量和修饰水平发生了紊乱。

3. 功能学验证

利用特异性酶（StcE）干预小鼠脑血管内皮细胞表面黏蛋白结构域糖蛋白，发现会显著增加血脑屏障的通透性并诱发脑出血。通过基因治疗载体（AAV）在衰老小鼠的脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-聚糖合成酶（如C1GALT1、B3GNT3），能够显著恢复糖萼的结构完整性，减轻BBB的渗漏，并改善小鼠的认知和神经炎症指标。

研究结论及前景

该研究强调了衰老与神经退行性疾病会导致黏蛋白型O-糖基化酶的合成下调，导致内皮细胞表面的糖萼受损。糖萼损坏则会造成血管通透性急剧上升，活性氧（ROS）水平提升以及血浆蛋白渗透到脑组织中，严重时可能导致脑出血。

在小鼠实验中，通过AAV介导上调黏蛋白O-糖基化相关酶的表达，能够显著修复BBB的渗漏，提高衰老小鼠的认知行为，表明针对糖萼进行干预可能成为未来缓解衰老与神经退行性疾病BBB功能障碍的新策略。

总之，这项新研究揭示了糖萼失调是导致衰老与神经退行性疾病中血脑屏障功能紊乱的重要原因，通过修复黏蛋白型O-糖基化酶的表达，成功恢复了血脑屏障的完整性，并改善了衰老小鼠的脑功能，为相关临床转化探索指明了一条新的研究方向。

在这一领域，尊龙凯时将在推动血脑屏障研究、基因治疗及糖生物学的交叉研究中探索更多的可能性，为脑科学和再生医学的发展提供新的机遇与挑战。